Subventions de recherche accordées en 2005

Projets financés en mars 2006 et réalisés en 2006-2007 et 2007-2008, en vertu de décisions prises par le comité d’experts et communiquées à chacun des chercheurs 

Enzymologie du biomarqueur alpha-méthylacyl-CoA racémase du cancer de la prostate

Dr Stephen Bearne, B.Sc.H., Ph. D., M.D., Université Dalhousie 

L’AMACR (alpha-méthylacyl-CoA racémase) est une enzyme codée par un gène qui est surexprimée dans les cellules cancéreuses de la prostate, mais non dans les cellules normales. Jusqu’à présent, le rôle joué par l’AMACR dans le cancer de la prostate est peu connu, et on ignore si l’inhibition de cette enzyme pourrait contribuer à détruire les cellules cancéreuses. Le Dr Bearne et son équipe purifieront l’enzyme prélevée sur des rats pour en obtenir une quantité suffisante pour leurs travaux. L’AMACR du rat est très semblable à celle de l’homme. L’équipe mettra ensuite au point un test de dépistage de l’AMACR et recherchera des composés susceptibles de l’inhiber ou de l’inactiver. Le test de dépistage pourrait, à l’avenir, faciliter le diagnostic de cancer de la prostate (p. ex. à partir de biopsies du tissu prostatique). Les inhibiteurs/désactivateurs nous aideront à mieux comprendre la biologie du cancer de la prostate et pourraient ouvrir la voie à de nouveaux traitements contre cette maladie.

Influence de l’activité génétiquement régulée du gène OAS sur l’apoptose des cellules prostatiques cancéreuses 

Dr Vagn Bonnevle-Nielsen, M.D., Ph. D., Université de la Colombie-Britannique

Les cellules prostatiques cancéreuses et précancéreuses peuvent soit se multiplier, soit être soumises à un processus d’autodestruction régulé, appelé « apoptose ». L’équilibre qui se crée entre ces deux voies pourrait déterminer quels hommes sont ou non atteints d’un cancer de la prostate décelable. La RNaseL est une enzyme qui intervient dans la multiplication et l’apoptose cellulaires. De faibles taux de cette enzyme ont été associés au cancer de la prostate héréditaire. Cependant, la RNaseL est régulée par une autre enzyme, la 2’5’oligoadénylate-synthétase (2’5’AS), elle-même codée par un gène appelé « OAS1 ». Différentes variantes du gène OAS1 mènent à différents taux de 2’5’AS, ce qui peut altérer le taux de RNaseL et, de ce fait, modifier l’équilibre entre la multiplication et l’apoptose cellulaires. En définitive, c’est ce qui scelle le sort des cellules prostatiques cancéreuses. Le Dr Bonnevle-Nielsen étudiera en laboratoire l’effet de différentes variantes d’OAS1 sur la multiplication et l’apoptose des cellules prostatiques cancéreuses. Cette recherche pourrait permettre de repérer les hommes qui sont génétiquement plus prédisposés au cancer de la prostate et mener à de nouveaux traitements qui cibleront le système OAS1–2’5’AS–RNaseL.

Création de rangées de petites structures en épingle à cheveux destinées à augmenter la sensibilité des cellules prostatiques cancéreuses aux agents chimiothérapeutiques 

Dr Gerardo Ferbeyre, M.D., Ph. D., Université de Montréal

En général, les cellules du cancer de la prostate contiennent des gènes anormaux qui sont transformés en molécules appelées « ARNm », à leur tour transformées en protéines qui dirigent les cellules cancéreuses. L’une des stratégies anticancéreuses consiste à « supprimer » l’ARNm avant qu’il ne soit transformé en une protéine nécessaire à la survie de la cellule cancéreuse. Il est possible d’utiliser, pour ce faire, un ARN complémentaire à l’ARNm ciblé, appelé « petit ARN interférent » (ou petit ARNi). Cependant, cette méthode est limitée du fait que les différentes cellules cancéreuses peuvent chacune contenir diverses formes d’ARNm anormal; ainsi, il se peut donc qu’on ne puisse freiner le cancer simplement en ciblant l’un des ARNm. Actuellement, les petits ARNi ciblent chacun un seul ARNm. Le Dr Ferbeyre et son équipe ont mis au point un nouveau petit ARNi capable de cibler simultanément deux ARNm différents. Les chercheurs confirmeront son efficacité, puis utiliseront un programme informatique particulier pour découvrir d’autres petits ARNi ciblant les deux mêmes ARNm. De cette façon, ils pourront constituer une pharmacothèque de petits ARNi bifonctionnels. L’utilisation de ces molécules nous permettra d’en apprendre davantage sur le fonctionnement des cellules prostatiques cancéreuses et, peut-être, de découvrir quelques-unes de leurs faiblesses, ce qui pourrait conduire à l’amélioration des traitements dans le futur. 

Utilisation d’images structurelles et fonctionnelles 3D obtenues par résonance magnétique dans la localisation des cancers à l’intérieur de la prostate 

Dr Masoom Haider, M.D., B.Math. (distinction), Réseau universitaire de santé

Dans le cas d’un cancer de la prostate, certaines régions de la glande contiennent des tissus prostatiques normaux, et d’autres, des cellules cancéreuses. Si l’on pouvait restreindre le traitement aux régions cancéreuses de la glande, on réussirait peut-être à réduire les effets indésirables. Pour ce faire, il faut être en mesure de voir et de différencier les régions normales et les régions cancéreuses de la prostate. Le Dr Haider et son équipe tenteront d’y parvenir en recourant à l’imagerie par résonance magnétique (IRM). L’IRM pourrait fournir des renseignements sur la structure de la prostate, et sur la circulation sanguine et la diffusion de l’eau qui y prennent place. Il pourrait ainsi être possible de faire précisément la distinction entre les régions normales et les régions cancéreuses de la prostate en combinant de façon optimale les renseignements obtenus par cette technique d’imagerie non invasive. Ces travaux pourraient donner lieu à l’amélioration des traitements et à celle du dépistage des cancers récurrents, le cas échéant. 

Importance clinique et biologique des translocations génétiques dans le cancer de la prostate 

Dr David Huntsman, M.D., FRCPC, FCCMG, BC Cancer Agency

Les cellules cancéreuses présentent souvent des mélanges et des combinaisons anormales de paires cellules cancéreuses qu’on appelle des « fusion de gènes ». On a récemment repéré une nouvelle fusion de gènes particulière au cancer de la prostate. Cette fusion pourrait être responsable de la surexpression de l’un des gènes de cette combinaison. Cette fusion de gènes a été découverte dans un échantillon relativement petit de cancers de la prostate. Le Dr Huntsman et son équipe en confirmeront la présence dans un échantillon beaucoup plus grand afin d’en mesurer la fréquence réelle. Les chercheurs mettront également en parallèle leurs résultats et les résultats cliniques obtenus chez les patients dont les cancers font l’objet de l’étude, et détermineront ainsi l’importance de cette « fusion de gènes » pour l’établissement du pronostic chez les hommes atteints du cancer de la prostate. Enfin, ils définiront le rôle que tient la surproduction de l’un des gènes de la fusion dans des cellules prostatiques cancéreuses cultivées en laboratoire. Tous ces travaux nous permettront de mieux comprendre le cancer de la prostate et ils mèneront à la mise au point de nouvelles techniques pour le diagnostic et le traitement de la maladie. 

Régulateurs de l’immunogénicité dans le cancer de la prostate 

Wilfred Jefferies, Ph. D., B.Sc., Université de la Colombie-Britannique

En général, le cancer de la prostate ne peut être guéri que s’il est resté confiné à la prostate sans s’être propagé ailleurs. Le système immunitaire joue un rôle important dans le dépistage et le confinement des cancers qui cherchent à se propager à l’extérieur de leur site d’origine. Il aide aussi à récupérer de la maladie. Malheureusement, les cellules prostatiques cancéreuses peuvent réguler à la baisse certaines voies importantes qui les rendent difficiles à déceler par le système immunitaire humain, et qui leur permettent ainsi de proliférer et de se propager. M. Jefferies et son équipe ont découvert plusieurs de ces voies; les chercheurs entendent les manipuler de façon à renforcer le système immunitaire lorsqu’il se trouve en présence de ces cellules cancéreuses. Ces travaux pourraient augmenter l’efficacité des traitements couramment utilisés contre le cancer de la prostate.

Découverte de nouveaux médicaments structurellement adaptés à de nouveaux sites de liaison sur les récepteurs androgéniques 

Steven Jones, Ph. D., M.Sc., B.Sc., British Columbia Cancer Agency – Génomique 

Au cours de ses premiers stades, le cancer de la prostate est souvent dépendant d’hormones appelées « androgènes » (p. ex. testostérone). Initialement, il répond bien aux médicaments qui inhibent les récepteurs auxquels les androgènes se lient sur les cellules cancéreuses. Malheureusement, au fil du temps, le cancer de la prostate produit des mutations des récepteurs androgéniques et devient résistant au blocage androgénique. M. Jones et son équipe utiliseront des programmes informatiques de pointe pour rechercher, en réalité virtuelle, des sites de liaison pour de nouveaux inhibiteurs d’androgènes à la surface des récepteurs androgéniques. Ces nouveaux inhibiteurs seront sélectionnés parmi une pharmacothèque de trois millions de molécules aux propriétés pharmacologiques, qui seront toutes testées au moyen des mêmes programmes informatiques de pointe. Les molécules les plus prometteuses seront mises à l’essai au laboratoire sur des cellules prostatiques cancéreuses. Dans le cadre de leurs travaux, les chercheurs utiliseront des technologies pour accélérer la découverte de nouveaux médicaments utiles dans le traitement cancer de la prostate.

Le ciblage des ERK MAPkinases comme modalité dans le traitement du cancer de la prostate 

Jan Jongstra, Ph. D., M.Sc., Réseau universitaire de santé

La voie des ERK-MAPkinases est un système de signalement biochimique qui favorise la prolifération et la survie des cellules prostatiques cancéreuses. L’équipe de M. Jongstra a isolé un nouvel inhibiteur de cette voie, et montré que celui-ci potentialise l’effet du rayonnement sur la destruction des cellules prostatiques cancéreuses. Cet inhibiteur est très prometteur, du fait que la radiothérapie constitue l’un des traitements principaux utilisés chez les hommes atteints du cancer de la prostate. Un composé qui accentue la sensibilité du cancer aux radiations pourrait permettre d’augmenter les taux de guérison ou de raccourcir la durée des traitements. M. Jongstra fera maintenant l’essai du nouvel inhibiteur chez des souris atteintes du cancer de la prostate qui seront traitées par radiothérapie. Cette étape importante permettra de déterminer si l’inhibiteur constituerait composé sûr et efficace à ajouter au traitement des hommes qui sont aux prises avec un cancer de la prostate. 

Ciblage des facteurs de transcription liés au réticulum endoplasmique dans le traitement du cancer de la prostate 

Dr Claude Labrie, M.D., Ph. D., Université Laval

Lorsque les cellules subissent un stress, des protéines, appelées « facteurs de transcription », gagnent le noyau cellulaire et activent un ensemble de gènes précis. Ces gènes codent les protéines essentielles à la survie de la cellule en situation de stress. Certains des facteurs de transcription qui interviennent dans la réponse au stress font partie de la famille dite des « bZIP ». Le Dr Labrie étudiera un facteur bZIP, appelé « AIbZIP » (« Androgen-Induced bZIP » ou « bZIP induite par les androgènes »), qui abonde dans les cellules prostatiques cancéreuses. Avec son équipe, il a observé que les cellules prostatiques qui présentent un faible taux de bZIP se multiplient lentement. Les chercheurs étudieront ce phénomène en profondeur en utilisant des molécules qui adhèrent à une région importante de l’AIbZIP et qui l’empêchent ainsi d’agir dans le noyau cellulaire en réponse au stress. Cette recherche a pour but de trouver un moyen d’affaiblir les défenses naturelles des cellules prostatiques cancéreuses et de rendre ainsi ces dernières plus sensibles au traitement. 

Découverte d’un nouveau gène suppresseur de tumeur dans le cancer de la prostate 

Dr Jacques Lapointe, M.D., Ph. D., Université McGill 

Il est actuellement impossible de prédire avec exactitude, au moment du diagnostic, si un patient se remettra ou non du cancer de la prostate. On sait toutefois que le génome du cancer n’est pas normal : les cellules cancéreuses perdent les « bons » gènes qui freinent leur prolifération et accumulent les « mauvais » gènes qui encouragent leur croissance. Il se peut que la différence entre un cancer agressif et un cancer peu évolutif traduise les différences qui existent entre leurs génomes respectifs. Le Dr Lapointe et son équipe utilisent une technique qui mesure simultanément, et avec une grande précision, les milliers de changements génétiques qui se produisent dans une multitude de tumeurs de la prostate. Il est à espérer qu’ils parviendront à identifier les « bons » gènes qui disparaissent pendant le développement du cancer. Ces travaux permettront de mieux comprendre les causes du cancer de la prostate et mèneront à la mise au point de traitements d’une efficacité accrue. 

Effets de la technologie neuro-informatique sur la prévision du cancer de la prostate 

Gina Lockwood, Ph. D., M.Sc., B.A., Réseau universitaire de santé

En ce moment, le dépistage précoce du cancer de la prostate est basée sur la présence de taux élevés d’une substance appelée « antigène prostatique spécifique » ou APS. Si le taux d’APS dépasse un certain seuil, une biopsie de la prostate est pratiquée. Cependant, les biopsies ne révèlent pas toutes la présence d’un cancer; il faut donc améliorer les méthodes de prédiction pour éviter les biopsies inutiles et l’anxiété qui leur est associée. L’équipe de Mme Lockwood combinera le taux d’APS et les renseignements cliniques issus d’une vaste base de données recueillies auprès d’hommes atteints d’un cancer de la prostate confirmé. Les chercheurs utiliseront ensuite des méthodes statistiques et deux programmes informatiques d'intelligence artificielle (réseaux neuronaux) pour prévoir avec une grande exactitude, à partir de ces données, si les biopsies révèleront la présence d’un cancer. Quand la meilleure technique de prévision aura été déterminée, elle sera mise à l’essai de manière indépendante sur une seconde grande banque de données similaire à la première. Cette étape permettra de confirmer que la technique constitue un outil de prévision efficace et de la valider comme tel. Cette recherche a pour but de faciliter la sélection des hommes qui bénéficieront d’une biopsie de la prostate.

Modulation de la fonction des récepteurs androgéniques par la protéine PSF dans le cas du cancer de la prostate chez l’homme 

Stephen Lye, Ph. D., Baccalauréat spécialisé, Hôpital Mount Sinaï 

Au cours de ses premiers stades, le cancer de la prostate dépend souvent d’hormones appelées « androgènes » (p. ex. testostérone). Initialement, il répond bien aux médicaments qui inhibent les récepteurs auxquels les androgènes se lient sur les cellules cancéreuses. Malheureusement, au fil du temps, dans bien des cancers de la prostate, les récepteurs androgéniques sont activés en l’absence d’androgènes, ce qui neutralise l’effet des médicaments inhibiteurs. Ce phénomène permet à ces cancers de progresser, ce qui est représentatif de cancers très agressifs qui répondent mal au traitement. M. Lye et son équipe ont découvert une protéine, appelée PSF, qui semble interagir avec les récepteurs androgéniques et les empêcher de stimuler la croissance des cellules cancéreuses. Ces travaux ont pour objectif de mesurer le taux de PSF dans les cellules prostatiques cancéreuses, de confirmer que la protéine PSF inhibe l’action des récepteurs androgéniques et d’élucider les mécanismes moléculaires de cette inhibition. Ils visent également à mettre au point de nouveaux traitements destinés aux hommes dont le cancer de la prostate ne répond plus au blocage des récepteurs androgéniques, traditionnellement utilisé pour lutter contre la maladie. 

La modification post-translationnelle de la bêta-caténine par O-glycosylation régule-t-elle les propriétés oncogéniques de cette protéine et le cancer de la prostate? 

Sujata Persad, Ph. D., M.Sc., B.Sc., Université McMaster 

La ß-caténine est présente dans les cellules, qu’elle aide à s’attacher les unes aux autres. Elle régule aussi les taux d’une grande variété de protéines dans la cellule; elle gagne le noyau cellulaire, où elle active certains gènes qui codent les protéines. Lorsque ces protéines sont exprimées à l’excès, le risque d’apparition et de progression du cancer est élevé. L’équipe de Mme Persad a récemment découvert que la ß-caténine peut être modifiée par « O-glycosylation », un processus par lequel des sucres lui sont ajoutés. Les chercheurs ont en outre constaté que la O-glycosylation de la ß-caténine est beaucoup plus importante dans les cellules cancéreuses que dans les cellules normales du sein. Ce phénomène pourrait s’expliquer par le fait que la O-glycosylation permet à la ß-caténine de pénétrer dans le noyau cellulaire plus facilement, ce qui entraîne une surproduction de protéines et, éventuellement, le cancer. Mme Persad étudiera cette hypothèse dans le cas du cancer de la prostate; ainsi, nous pourrons mieux comprendre comment la maladie fonctionne et comment on peut la combattre.

Utilisation du gène hybride ETS dans le diagnostic moléculaire avancé du cancer de la prostate 

Jeremy Squire, M.Sc., B.Sc., Ph. D., Ontario Cancer Institute, Réseau universitaire de santé

Les cancers présentent souvent des gènes et des agencements de gènes anormaux, y compris des gènes hybrides issus de la fusion de gènes différents. On a récemment découvert une nouvelle fusion de gènes, appelée « famille ETS », qui ne se produit que dans le cas du cancer de la prostate. Comme elle est spécifique à cette maladie, elle pourrait servir à la mise au point de tests diagnostiques réalisés sur des échantillons de sang ou d’urine. Il serait ainsi possible d’améliorer le dépistage du cancer de la prostate et le dépistage de sa récurrence après un traitement. En outre, le fait de trouver une façon d’empêcher la fusion de gènes ETS pourrait, en fin de compte, mener à un nouveau traitement contre le cancer de la prostate. M. Squire et son équipe ont déjà validé la découverte de la fusion de gènes ETS et décelé d’autres fusions ETS. Les chercheurs entendent intégrer ces nouvelles connaissances à la pratique clinique le plus rapidement possible pour améliorer le dépistage, le diagnostic et, en bout de ligne, le traitement du cancer de la prostate.

Effet d’un régime alimentaire faible en hydrates de carbone sur le cancer de la prostate in vivo : modification des mécanismes biochimiques faisant appel à l’axe insuline¬-IGF 

Vasundara Venkateswaran, Ph. D., M.Phil., M.Sc., B.Sc., Sunnybrook et Women’s College Health Sciences Center 

Un apport trop riche en gras et l’obésité ont tous deux été associés à une incidence élevée de cancer de la prostate et à la mortalité qui en découle. Des taux élevés d’hydrates de carbone augmentent les taux d’insuline, une hormone qui favorise le stockage de gras. Une alimentation riche en acides gras peut par ailleurs contenir des carcinogènes. Des liens ont été établis entre le cancer de la prostate et les taux élevés d’insuline causés par une alimentation riche en hydrates de carbone et en gras. Les mécanismes sous-jacents à ce phénomène ne sont toutefois pas encore bien compris. L’équipe de M. Vasundara étudiera l’hypothèse selon laquelle une alimentation pauvre en hydrates de carbone se traduit par des faibles taux d’insuline qui, à leur tour, protègent contre les effets cancérogènes potentiels d’une alimentation riche en gras. Les chercheurs se pencheront en outre sur l’utilité générale des régimes pauvres en hydrates de carbone pour la prévention du cancer. Leurs résultats permettront de formuler des recommandations sur les changements alimentaires susceptibles de réduire la fréquence du cancer de la prostate et de la mortalité qui lui est associée. 

Traitement antiangiogénique microchirurgical du cancer de la prostate guidé par échographie Doppler 3D chez des souris modifiées génétiquement 

Jim W. Xuan, Ph. D., M.Sc., Lawson Health Research Institute

Les tumeurs de la prostate ont besoin d’un apport sanguin pour s’alimenter et se débarrasser de leurs déchets. Il a été démontré qu’on peut détruire les tumeurs ou en réduire le volume en bloquant l’apport sanguin. Pour ce faire, on recourt soit à des médicaments, soit à la microchirurgie; dans ce dernier cas, les vaisseaux qui irriguent la tumeur sont coupés. Pour évaluer cette stratégie thérapeutique, il faut pouvoir disposer d’un modèle de tumeur dont on puisse bloquer l’apport sanguin, et d’une technique qui permette d’obtenir une représentation concrète de la tumeur prostatique et de ses vaisseaux sanguins. L’équipe de M. Xuan a créé une souris porteuse d’une tumeur de la prostate. Il est possible d’opérer cette tumeur et d’en bloquer l’apport sanguin, comme il a été dit précédemment. Pour voir les très petits vaisseaux sanguins qui alimentent les tumeurs, les chercheurs ont mis au point une technologie d’imagerie appelée « Doppler énergie 3D ». Cette technologie fait appel à des ondes sonores à haute fréquence; sans être invasive, elle permet d’obtenir une représentation concrète des tumeurs et de la circulation sanguine qui s’y déroule. Cette recherche vise à mettre au point des techniques thérapeutiques de lutte contre le cancer de la prostate et de techniques d’imagerie permettant d’obtenir des représentations concrètes des tumeurs et de leur apport de sang. 




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